Testarea Genetică BRCA1, BRCA2 și HER2

Testarea genetică a genelor BRCA1, BRCA2 și HER2 a devenit o componentă esențială în diagnosticarea și managementul cancerului de sân și a cancerului ovarian, având un impact semnificativ asupra deciziilor terapeutice și a evaluării riscului pentru pacienți și familiile acestora.

Înțelegerea acestor gene și a rolului lor în predispoziția pentru cancer a evoluat în ultimele decenii, oferind oportunități pentru prevenție, diagnostic precoce și tratament personalizat.

 Biologia Genetică a Cancerului

Mutațiile genetice sunt o cauză majoră a apariției cancerului, inclusiv în cazurile de cancer de sân și ovarian. Genele BRCA1 și BRCA2 sunt două dintre cele mai importante gene care joacă un rol în repararea ADN-ului. Atunci când acestea sunt mutate, capacitatea celulelor de a repara daunele ADN-ului este compromisă, ceea ce poate duce la acumularea de mutații suplimentare și, în cele din urmă, la cancer.

În plus, receptorul HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) este un alt marker esențial în cancerul de sân, implicat în creșterea și proliferarea celulelor canceroase. Supraexpresia HER2 este asociată cu un comportament mai agresiv al tumorii și cu o evoluție mai proastă a bolii.

Genele BRCA1 și BRCA2

Funcția Normală a Genelor BRCA1 și BRCA2

Genele BRCA1 (Breast Cancer 1) și BRCA2 (Breast Cancer 2) sunt gene supresoare tumorale care ajută la menținerea integrității genomului. Aceste gene codifică proteine implicate în repararea ADN-ului prin recombinare omoloagă, un proces important pentru remedierea rupturilor duble de lanț ADN.

●       BRCA1: Localizată pe cromozomul 17, BRCA1 este implicată într-o varietate de procese celulare, inclusiv repararea ADN-ului, reglarea ciclului celular și menținerea stabilității genomice. Proteina BRCA1 funcționează ca un "gardian" al genomului, asigurând repararea adecvată a leziunilor ADN și prevenind astfel proliferarea celulară necontrolată.

●       BRCA2: Localizată pe cromozomul 13, BRCA2 joacă un rol crucial în recombinarea omoloagă, permițând celulelor să repare rupturile ADN-ului într-un mod precis, evitând astfel mutațiile și instabilitatea genomică.

 Mutațiile BRCA1 și BRCA2

Mutațiile germinale în genele BRCA1 și BRCA2 sunt transmise ereditar și cresc riscul de apariție a cancerului de sân, cancerului ovarian și a altor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul pancreatic și cancerul de prostată. Aceste mutații pot fi deleții, inserții sau substituții care afectează funcția normală a proteinelor codificate de aceste gene.

 Mutațiile BRCA1

Mutațiile în BRCA1 sunt asociate cu un risc semnificativ crescut de cancer de sân și ovarian. Femeile care moștenesc o mutație BRCA1 au un risc de aproximativ 55-65% de a dezvolta cancer de sân și un risc de 39-46% de a dezvolta cancer ovarian până la vârsta de 70 de ani. De asemenea, mutațiile BRCA1 pot fi asociate cu un risc mai mare de cancer pancreatic și cancer de prostată.

Mutațiile BRCA2

Mutațiile BRCA2, deși asociate cu un risc crescut de cancer de sân și ovarian, conferă un risc mai mic în comparație cu BRCA1. Femeile cu mutații BRCA2 au un risc de 45-55% de a dezvolta cancer de sân și un risc de 11-17% de a dezvolta cancer ovarian până la vârsta de 70 de ani. Bărbații cu mutații BRCA2 au un risc crescut de cancer de sân și de prostată.

Riscul de Cancer asociat cu Mutațiile BRCA

Riscul de cancer asociat cu mutațiile BRCA variază în funcție de tipul de mutație și de istoricul familial. Studiile arată că mutațiile BRCA1 sunt asociate cu un comportament mai agresiv al tumorilor, care tind să fie triplu negative (lipsa receptorilor pentru estrogen, progesteron și HER2). Aceste tumori sunt mai greu de tratat, deoarece nu răspund la terapiile hormonale sau la tratamentele anti-HER2.

Mutațiile BRCA2 sunt mai frecvent asociate cu tumori care exprimă receptorii pentru estrogen și progesteron, ceea ce le face mai susceptibile la tratamentele hormonale.

Testarea Genetică pentru BRCA1 și BRCA2

Cine ar trebui să fie testat?

Testarea genetică pentru mutațiile BRCA1 și BRCA2 este recomandată în anumite situații clinice:

●       Istoric familial de cancer de sân sau ovarian: Pacienții care au mai mulți membri ai familiei diagnosticați cu cancer de sân sau ovarian, în special la vârste tinere, ar trebui să fie luați în considerare pentru testare genetică.

●       Pacienți cu cancer de sân sau ovarian diagnosticați la o vârstă tânără: Femeile diagnosticate cu cancer de sân înainte de vârsta de 45 de ani sau cu cancer ovarian la orice vârstă sunt candidați pentru testarea BRCA.

●       Istoric de cancer de sân triplu negativ: Pacienții cu cancer de sân triplu negativ, în special cei diagnosticați înainte de vârsta de 60 de ani, prezintă un risc crescut de a avea o mutație BRCA.

●       Bărbați cu cancer de sân: Cancerul de sân la bărbați este rar, dar pacienții diagnosticați cu această boală au un risc mai mare de a avea mutații BRCA.

Metodologia Testării Genetice

Testarea genetică pentru BRCA1 și BRCA2 implică analiza ADN-ului obținut printr-o probă de sânge sau salivă. Aceasta este efectuată prin secvențierea completă a genelor, pentru a identifica mutațiile germinale ereditare. Testele disponibile pot include:

●       Secvențierea ADN: Aceasta detectează mutațiile punctiforme sau alte modificări mici în structura genelor BRCA1 și BRCA2.

●       MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): Detectează delețiile sau duplicările mari ale fragmentelor de gene care nu pot fi identificate prin secvențiere.

Rezultatele testelor sunt raportate sub forma a trei categorii:

●       Mutație patogenă: Mutația identificată este asociată cu un risc crescut de cancer.

●       Variație de semnificație incertă (VUS): Mutația identificată nu este suficient studiată pentru a determina dacă este asociată cu un risc crescut de cancer.

●       Test negativ: Nu s-a identificat nicio mutație cunoscută în BRCA1 sau BRCA2.

Implicațiile Rezultatelor Testării BRCA

Rezultatele testării BRCA au implicații importante pentru pacienți și familiile lor. Un rezultat pozitiv poate conduce la:

●       Management personalizat al riscului: Femeile purtătoare de mutații BRCA pot lua în considerare opțiuni pentru reducerea riscului, inclusiv supravegherea intensivă prin mamografii și RMN-uri, chimioprevenție sau chiar intervenții chirurgicale preventive, cum ar fi mastectomia bilaterală sau salpingo-ooforectomia (îndepărtarea ovarelor și trompelor uterine).

●       Testarea familială: Rudele pacienților purtători de mutații BRCA pot fi testate pentru a afla dacă sunt purtători de mutații și pentru a-și evalua riscul personal.

●       Planificarea tratamentului: Femeile cu cancer de sân și mutații BRCA pot beneficia de terapii țintite, cum ar fi inhibitori de PARP, care sunt eficienți în tratamentul cancerelor asociate cu deficiențe în repararea ADN-ului.

HER2 și Cancerul de Sân

Rolul HER2 în Biologia Cancerului de Sân

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) este un receptor membranar care joacă un rol esențial în semnalizarea celulară pentru creștere și diviziune. HER2 este o proto-oncogenă, iar atunci când este supraexprimată, poate determina creșterea necontrolată a celulelor canceroase.

În aproximativ 20-30% din cazurile de cancer de sân, HER2 este supraexprimat, iar această supraexprimare este asociată cu o evoluție mai agresivă a bolii, un risc crescut de recurență și un prognostic mai prost.

4.2. Testarea HER2

Testarea pentru HER2 este o parte esențială a diagnosticului cancerului de sân și ajută la determinarea dacă pacientul este eligibil pentru tratamente țintite împotriva HER2, cum ar fi trastuzumab (Herceptin). Există două metode principale pentru testarea HER2:

●       Imunohistochimie (IHC): Testul IHC măsoară nivelurile de proteină HER2 de pe suprafața celulelor canceroase. Rezultatele sunt raportate pe o scară de la 0 la 3+, unde 0 și 1+ indică o supraexprimare negativă, 2+ este considerat ambiguu și 3+ indică o supraexprimare pozitivă.

●       Hibridizarea in situ cu fluorescență (FISH): FISH măsoară numărul de copii ale genei HER2 în celulele tumorale și este utilizat pentru a confirma rezultatele ambigue de la IHC.

Implicațiile Tratamentei HER2-pozitive

Pacienții cu tumori HER2-pozitive pot beneficia de terapii țintite împotriva HER2, care au revoluționat tratamentul cancerului de sân. Tratamentele includ:

●       Trastuzumab (Herceptin): Este un anticorp monoclonal care blochează activitatea receptorului HER2, inhibând creșterea celulelor tumorale.

●       Pertuzumab: Un alt anticorp monoclonal care, în combinație cu trastuzumab, oferă beneficii terapeutice adăugate.

●       T-DM1: Un conjugat anticorp-medicament care livrează o toxină direct în celulele HER2-pozitive, reducând impactul asupra celulelor sănătoase.

Managementul Clinic pe Baza Testării Genetice și Moleculare

Testarea BRCA1, BRCA2 și HER2 influențează profund abordarea clinică în tratamentul cancerului de sân și ovarian. Managementul se bazează pe rezultatele testării genetice și moleculare și poate include:

●       Chirurgie preventivă: Femeile cu mutații BRCA pot opta pentru mastectomie bilaterală profilactică sau salpingo-ooforectomie pentru a reduce riscul de cancer.

●       Chimioprevenție: Pacientele cu risc crescut pot beneficia de tratamente hormonale, cum ar fi tamoxifenul, pentru a reduce riscul de cancer de sân.

●       Supraveghere intensivă: Screening-ul regulat prin mamografie și RMN este recomandat pentru purtătoarele de mutații BRCA.

 Concluzie

Testarea genetică pentru BRCA1, BRCA2 și HER2 reprezintă un instrument crucial în diagnosticarea, tratamentul și prevenirea cancerului de sân și ovarian. Aceasta oferă pacienților și familiilor lor informații vitale privind riscul de cancer, opțiunile terapeutice și deciziile preventive. Pe măsură ce tehnologia continuă să avanseze, testarea genetică și moleculară va continua să joace un rol esențial în medicina personalizată, oferind tratamente țintite și îmbunătățind rezultatele pacienților cu cancer.

REFERINTE