Inhibitorii PARP și terapiile țintite în cancerul ovarian recurent: Șanse reale pentru pacientele cu mutații BRCA

Ce sunt inhibitorii PARP și cum acționează?

Inhibitorii PARP reprezintă o clasă terapeutică relativ nouă de medicamente care interferează cu mecanismele de reparare a ADN-ului în celulele tumorale. În mod normal, enzima PARP este responsabilă de detectarea și repararea rupturilor monocatenare ale ADN-ului. Enzimele PARP (în special PARP1 și PARP2) au rol critic în detectarea rupturilor monocatenare ale ADN-ului și inițierea procesului de reparare prin mecanismul de tip excizie (base excision repair). În condiții fiziologice, când apare o ruptură monocatenară, PARP se leagă de regiunea lezată, catalizează adăugarea de unități ADP-riboză și recrutează proteine esențiale pentru reparare. Dacă acest proces este blocat, ruptura monocatenară se poate transforma în ruptură a ambelor catene (double strand break) în timpul replicării ADN.

La pacientele care au mutații în genele BRCA1 sau BRCA2, calea de reparare prin recombinare omologă este defectuoasă sau ineficientă, iar celulele nu pot corecta în mod fiabil rupturile duble de ADN. Astfel, atunci când se administrează un inhibitor PARP, nu doar că activitatea enzimatică este suprimată, dar PARP rămâne „prins” pe ADN, blocând accesul altor proteine de reparare și amplificând stresul replicativ. Această incapacitate combinată de reparare a leziunilor duce la acumularea de daune ireversibile, oprirea ciclului celular și inducerea apoptozei (sau morții celulare): un fenomen cunoscut sub denumirea de letalitate sintetică.

Spre deosebire de chimioterapia convențională, care acționează asupra tuturor celulelor cu diviziune rapidă – inclusiv celule hematopoietice, intestinale sau epiteliale sanătoase – inhibitorii PARP acționează mai selectiv, afectând preponderent celulele tumorale care nu pot compensa distrugerea ADN-ului. Acest lucru le conferă avantaje terapeutice semnificative: risc de toxicitate sistemică redus, capacitatea de a fi administrate pe cale orală, frecvent la domiciliu, nu necesită internări repetate și sunt în general mai bine tolerate, ceea ce contribuie la menținerea calității vieții pacientelor în tratament. În plus, ele pot fi utilizate în regim de întreținere, prelungind perioada de remisiune după răspunsul la chimioterapie, iar strategiile de combinare cu alte terapii țintite permit intensificarea efectului antitumoral fără creșterea substanțială a toxicității sistemice.

Cancer ovarian tratament. Cui se adresează terapiile țintite în cancerul ovarian recurent?

Inhibitorii PARP sunt destinați pacientelor cu cancer ovarian recurent, în special celor care au o mutație BRCA. De asemenea, profilul pacientelor eligibile pentru inhibitorii PARP include femeile care au răspuns pozitiv la chimioterapia pe bază de platină și care se află în recidivă sau în stadiu avansat de boală. Aceste paciente beneficiază de un tratament de întreținere care vizează prelungirea perioadelor de remisiune și reducerea riscului de progresie a bolii. Este important ca testarea genetică să fie realizată cât mai curând după diagnostic, deoarece opțiunile terapeutice devin mult mai eficiente atunci când sunt adaptate profilului molecular al tumorii.

Terapia cu inhibitori PARP este dedicată în mod special pacientelor care se confruntă cu recurența cancerului ovarian, mai ales în contextul mutațiilor BRCA1 sau BRCA2 sau al insuficienței sistemului de reparare genomică. Pentru a identifica candidatul optim, este crucială testarea genetică. Conform ghidurilor internaționale, toate pacientele diagnosticate cu cancer ovarian epitelial seros de grad înalt ar trebui testate pentru mutații BRCA la momentul diagnosticului, înaintea inițierii terapiei sistemice, astfel încât opțiunile terapeutice să poată fi adaptate începând din prima linie.

Testarea genetică pentru mutațiile BRCA este esențială și recomandată tuturor femeilor diagnosticate cu cancer ovarian, chiar și în absența unui istoric familial relevant. Identificarea unei mutații BRCA, fie germinale (moștenite) sau somatice (dobândite în cursul dezvoltării tumorii), poate ghida medicul oncolog în alegerea unui tratament personalizat. Identificarea unei mutații permite nu doar accesul la terapii țintite, dar are și implicații pentru rudele apropiate, care pot beneficia de consiliere genetică și programe de screening personalizate. În centrele avansate, se poate extinde testarea la statusul HRD (deficiență de recombinare omologă), care poate identifica și paciente fără mutații BRCA, dar cu instabilitate genomică ridicată susceptibilă la inhibitorii PARP.

Pacienta ideală pentru această strategie este una cu cancer ovarian epitelial de grad înalt, care a răspuns la terapia pe bază de platină înainte de recurență și care se află în recidivă sau în stadiu avansat de boală. Sensibilitatea la platină este un indicator clinic important al prezenței unor defecte de reparare a ADN-ului și al potențialului beneficiu al inhibitorilor PARP. De asemenea, starea generală a pacientei, funcția organelor, istoricul de expunere la citotoxice la terapii anterioare și abilitatea de a fi monitorizată frecvent sunt factori determinanți. În plus, intervalul dintre ultima terapie pe bază de platină și recidivă (de ex. > 6 luni indicând sensibilitate la platină) influențează probabilitatea de răspuns și durata beneficiului așteptat.

Inhibitorii PARP disponibili și aprobări recente

În prezent, trei inhibitori PARP sunt disponibili în practica clinică pentru tratamentul cancerului ovarian recurent: olaparib, niraparib și rucaparib.

Olaparib (denumire comercială Lynparza®) se administrează oral, de regulă în doză de 300 mg de două ori pe zi, fiind aprobat pentru tratament de întreținere la paciente care au răspuns la chimioterapia pe bază de platină, precum și pentru tratamentul de primă linie în cazurile cu mutații BRCA. La momentul actual, Olaparib este inclus în protocoalele de primă linie la paciente cu mutații BRCA. Studiile au demonstrat o reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii și o creștere a supraviețuirii fără progresie.

Niraparib (Zejula®) este unic prin faptul că poate fi utilizat independent de statusul BRCA, eficacitatea sa fiind dovedită și la pacientele cu HRD pozitiv. Administrat de obicei între 200 și 300 mg zilnic, dozajul poate fi ajustat în funcție de greutatea corporală și valorile de trombocite, deoarece riscul de trombocitopenie severă este una dintre limitările lui.

Rucaparib (Rubraca®) este utilizat atât în tratamentul activ al pacientelor cu mutații BRCA și boală recurentă, cât și în terapia de întreținere. Se administrează în doză de 600 mg de două ori pe zi. Are un profil farmacologic diferit, ceea ce permite o alegere terapeutică personalizată în funcție de tolerabilitatea fiecărei paciente. În ultimii ani, agențiile de reglementare (EMA, FDA) au extins indicațiile acestor molecule nu doar pentru recidive la paciente BRCA, ci și pentru paciente HRD pozitive, în funcție de răspunsul la chimioterapie și profilul molecular al tumorii.

Toți acești agenți au primit aprobări atât din partea FDA (Food and Drug Administration), cât și din partea EMA (European Medicines Agency), cu indicații specifice în funcție de stadiul bolii, statusul BRCA și istoricul răspunsului la tratamente anterioare.

Eficacitatea inhibitorilor PARP și rezultate din studii

Beneficiul clinic al inhibitorilor PARP este susținut de numeroase studii de fază III și meta-analize care au demonstrat că aceste terapii pot prelungi perioada fără progresie și pot îmbunătăți controlul bolii, mai ales la paciente cu mutații BRCA sau HRD. În meta-analiza recentă care a integrat 16 studii randomizate, ce au inclus peste 5.800 de paciente, s-a evidențiat că terapia de întreținere cu inhibitori PARP reduce riscul de progresie sau deces cu aproximativ 66% în populația totală, iar în subgrupul cu mutații BRCA, riscul scade chiar mai mult.

Studiul SOLO-1, care a inclus paciente cu mutații BRCA și cancer ovarian în stadiu avansat tratat inițial cu chimioterapie pe bază de platină, a arătat că administrarea de Olaparib ca terapie de întreținere a redus riscul de progresie sau deces cu peste 70%, cu o medie a supraviețuirii fără progresie care nu fusese atinsă nici la 3 ani de urmărire.

În studiul SOLO-2, paciente cu mutații germinale BRCA și recurențe sensibile la platină care au primit Olaparib au înregistrat o medie a supraviețuirii fără progresie semnificativ mai lungă comparativ cu placebo.

Studiul PRIMA, care a evaluat Niraparib la pacientele cu sau fără mutații BRCA, a demonstrat că la pacientele HRD pozitive, media de supraviețuire fără progresie a fost de 21,9 luni față de 10,4 luni în grupul placebo. În grupul total (cu sau fără mutații BRCA/HRD), beneficiul s-a menținut, deși mai modest, confirmând eficiența moleculei.

În NOVA, utilizarea Niraparib în regim de întreținere în paciente cu sau fără mutații BRCA a evidențiat diferențe notabile în media de supraviețuire fără progresie, inclusiv în populația HRD pozitivă.

Studiul ARIEL3, cu Rucaparib, a arătat o prelungire semnificativă a mediei de supraviețuire fără progresie la toate categoriile de paciente — paciente BRCA pozitive; paciente fără mutații BRCA, dar HRD pozitive sau populație generală.

Aceste rezultate au dus la consolidarea poziției inhibitorilor PARP în ghidurile internaționale ca standard de îngrijire pentru terapia de întreținere în cancerul ovarian recurent. În plus, unele studii mai recente indică posibilitatea retratării cu PARP (reintroducerea inhibitorului PARP după o perioadă de întrerupere și răspuns prealabil), în special la paciente cu mutații BRCA, dar și un potențial modest la paciente fără mutații, dar cu caracteristici de instabilitate genomică.

Cercetarea efectuată până la momentul actual a subliniat nu doar eficiența acestor tratamente în prelungirea vieții, ci și în îmbunătățirea calității vieții, având în vedere că tolerabilitatea tratamentului cu inhibitori PARP este mult mai bună comparativ cu chimioterapia convențională, care poate provoca efecte secundare severe.

---

Îți recomandăm și următoarele articole:

• Cancerul endometrial la femeile sub 40 de ani
• Tromboza venoasă profundă în cancerul ginecologic
• Cancer mamar triplu negativ: tratament și terapii inovatoare

---

Alte terapii țintite în cancerul ovarian recurent

Pe lângă inhibitorii PARP, oncologia ovariană recurentă beneficiază de alte clase de terapii țintite care pot fi utilizate în monoterapie sau în combinație, cum ar fi terapia cu inhibitori ai angiogenezei. Un exemplu important este Bevacizumab, un anticorp monoclonal care inhibă factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), reducând astfel angiogeneza tumorală. Bevacizumab este adesea utilizat în combinație cu chimioterapia sau chiar alături de inhibitori PARP în anumite regimuri. Studiile au arătat o prelungire a supraviețuirii medii fără progresie și un control mai bun al simptomatologiei în formele recurente ale bolii.

Studiul PAOLA-1 a demonstrat că utilizarea ca terapie de primă linie a combinației Olaparib + Bevacizumab oferă un beneficiu semnificativ în prelungirea perioadei fără progresie la paciente HRD pozitive. De asemenea, combinațiile între inhibitorii PARP și imunoterapie sunt în curs de evaluare în studii clinice, explorând potențialul sinergic între cele două clase terapeutice. Aceste combinații sunt încă în stadii exploratorii, dar promit să extindă spațiul terapeutic, mai ales în cazurile de rezistență.

În practică, algoritmul terapeutic pentru recurență integrează stadiul molecular al tumorii (BRCA, HRD), intervalul de recurență după chimioterapia pe bază de platină, starea generală a pacientei și istoricul terapeutic pentru a decide demersul terapeutic: întreținere cu PARP, terapii combinate, chimioterapie sau studii experimentale.

Efecte adverse, monitorizare și managementul toxicităților

Terapia cu inhibitori PARP, deși relativ bine tolerată în comparație cu chimioterapia citotoxică, nu este lipsită de reacții adverse care necesită supraveghere și gestionare atentă.

Cele mai frecvente toxicități sunt de natură hematologică: anemia, trombocitopenia și neutropenia, care apar de regulă în primele luni de tratament. Acestea pot necesita ajustări de doză, pauze terapeutice sau chiar întreruperea definitivă dacă sunt severe sau persistente.

Toxicitățile gastrointestinale, precum greața, vărsăturile, diareea sau discomfortul digestiv, sunt frecvent întâlnite, însă în majoritatea cazurilor pot fi controlate prin tratament simptomatic (antiemetice, ajustarea dietei).

Fatigabilitatea cronică reprezintă o provocare semnificativă în menținerea calității vieții și necesită evaluare nutrițională, suport psihologic și adaptarea activităților zilnice. Un efect advers rar, dar sever, este apariția sindromului mielodisplazic sau a leucemiei acute mieloide, în special la paciente care au suferit numeroase terapii citotoxice anterioare.

Un alt aspect important este aderența la tratament – fiind administrate oral, inhibitorii PARP necesită o bună educație a pacientei și colaborare strânsă cu echipa medicală pentru a preveni întreruperile nejustificate ale tratamentului. De aceea, monitorizarea riguroasă este esențială: hemoleucograma completă lunar în primele 3–6 luni, apoi la intervale regulate (de exemplu la 2–3 luni), evaluarea funcțiilor hepatice și renale, monitorizarea semnelor clinice de toxicitate non-hematologică și investigații imagistice periodice pentru evaluarea răspunsului.

În cazul toxicităților moderate până la severe este justificată reducerea dozei sau pauze temporare de tratament, iar în cazuri extreme, întreruperea definitivă. În plus, pacientele pot necesita suport suplimentar — transfuzii, suplimente nutriționale, antiemetice, hidratare, evaluare hematologică suplimentară — în funcție de manifestările adverse. Colaborarea strânsă între oncolog, ginecolog oncolog, hematolog și farmacist clinic este esențială pentru optimizarea monitorizării și ajustării tratamentului.

Cum se accesează terapiile inovatoare în România?

În România, accesul la terapiile inovatoare a cunoscut o evoluție pozitivă în ultimii ani, datorită includerii treptate a acestor medicamente în lista compensatelor din cadrul Programului Național de Oncologie. Pentru ca o pacientă să poată beneficia de un tratament cu inhibitori PARP, este necesară adresarea către un centru oncologic de referință, unde echipa multidisciplinară – formată din oncolog, ginecolog oncolog, genetician, farmacist clinic și, la nevoie, hematolog – poate evalua corect eligibilitatea și poate iniția procesul de testare genetică. Unele teste sunt disponibile gratuit în cadrul unor programe pilot sau prin finanțare de la casele de asigurări, în baza recomandării medicului specialist.

Pe lângă aspectele clinice și genetice, consilierea pacientelor joacă un rol esențial. Este important ca femeile diagnosticate cu cancer ovarian recurent să fie informate corect despre opțiunile de tratament, riscurile și beneficiile fiecărei terapii, dar și despre importanța aderenței la tratamentul prescris. Tratamentul cu inhibitori PARP presupune administrarea zilnică, pe termen lung, și necesită o monitorizare riguroasă, atât clinică, cât și biologică. O bună înțelegere a mecanismului de acțiune al medicamentului și o relație terapeutică solidă cu echipa medicală contribuie semnificativ la creșterea eficienței terapeutice și la menținerea calității vieții.

Terapia țintită cu inhibitori PARP reprezintă o opțiune valoroasă pentru multe paciente cu cancer ovarian recurent, în special în prezența mutațiilor BRCA sau a altor markeri de instabilitate genomică. Accesul la testare genetică, monitorizarea atentă a răspunsului și a toxicităților, precum și implicarea activă a pacientei în luarea deciziilor medicale sunt elemente esențiale pentru succesul tratamentului în era oncologiei personalizate.

Întrebări frecvente și informații utile pentru paciente

Când este indicată testarea genetică?

Testarea genetică, care include mutațiile germinale și somatice BRCA, precum și statusul HRD (unde este disponibil), este esențială în managementul cancerului ovarian recurent și ar trebui efectuată cât mai devreme, ideal imediat după diagnosticul histopatologic și înaintea tratamentului sistemic, pentru a permite o decizie terapeutică personalizată și a extinde indicațiile de tratament.

Ce opțiuni există dacă apar rezistențe sau recidive?

Recidiva sau rezistența la inhibitorii PARP necesită reevaluare complexă, fiind cauzată de mecanisme biologice variate (mutații BRCA, repararea ADN-ului). Tratamentul ulterior include schimbarea clasei, chimioterapie platinantă sau participarea la studii clinice cu terapii de generație următoare.

REFERINȚE

1. Zhao D, Long X, Wang J. Dose Adjustment of Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors in Patients with Hepatic or Renal Impairment. Drug Des Devel Ther. 2022 Nov 14;16:3947-3955. doi: 10.2147/DDDT.S387920. PMID: 36405648; PMCID: PMC9673935.

2. Bondar D, Karpichev Y. Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors for Cancer Therapy: Advances, Challenges, and Future Directions. Biomolecules. 2024 Oct 9;14(10):1269. doi: 10.3390/biom14101269. PMID: 39456202; PMCID: PMC11506039.

3. Wu Y, Xu S, Cheng S, Yang J, Wang Y. Clinical application of PARP inhibitors in ovarian cancer: from molecular mechanisms to the current status. J Ovarian Res. 2023 Jan 7;16(1):6. doi: 10.1186/s13048-023-01094-5. PMID: 36611214; PMCID: PMC9826575.

4. Parkes EE, Kennedy RD. Clinical Application of Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors in High-Grade Serous Ovarian Cancer. Oncologist. 2016 May;21(5):586-93. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0438. Epub 2016 Mar 28. PMID: 27022037; PMCID: PMC4861365.

5. Bao Z, Cao C, Geng X, Tian B, Wu Y, Zhang C, Chen Z, Li W, Shen H, Ying S. Effectiveness and safety of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors in cancer therapy: A systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016 Feb 16;7(7):7629-39. doi: 10.18632/oncotarget.5367. PMID: 26399274; PMCID: PMC4884943.

6. He JX, Yang CH, Miao ZH. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors as promising cancer therapeutics. Acta Pharmacol Sin. 2010 Sep;31(9):1172-80. doi: 10.1038/aps.2010.103. Epub 2010 Aug 2. PMID: 20676117; PMCID: PMC4002295.

7. Chen A. PARP inhibitors: its role in treatment of cancer. Chin J Cancer. 2011 Jul;30(7):463-71. doi: 10.5732/cjc.011.10111. PMID: 21718592; PMCID: PMC4013421.

8. Cancer Research UK https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/treatment/targeted-cancer-drugs-immunotherapy/parp-inhibitors

9. MD Anderson Center https://www.mdanderson.org/cancerwise/what-are-parp-inhibitors.h00-159696756.html

10. Cleveland Clinic https://my.clevelandclinic.org/health/treatments/parp-inhibitors